Einen Schalter umlegen und Krebs zu sich selbst machen

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Forscher in Stanford haben ein seltsames neues Molekül entwickelt, das zu Medikamenten führen könnte, die Gene aktivieren und Krebserkrankungen gegen sich selbst wirken lassen.

Von Gina Kolata

In jedem Krebs sind Moleküle enthalten, die tödliches, unkontrollierbares Wachstum anregen. Was wäre, wenn Wissenschaftler diese Moleküle mit anderen verbinden könnten, die zur Selbstzerstörung der Zellen führen? Könnten die Triebfedern für das Überleben eines Krebses stattdessen das Programm zu seiner Zerstörung aktivieren?

Diese Idee kam Dr. Gerald Crabtree, einem Entwicklungsbiologen an der Stanford University, vor einigen Jahren bei einem Spaziergang durch die Mammutbäume in der Nähe seines Hauses in den Santa Cruz Mountains wie eine Offenbarung.

„Ich bin nach Hause gerannt“, sagte er, begeistert von der Idee und den Überlegungen, sie umzusetzen.

In einem am Mittwoch in der Fachzeitschrift Nature veröffentlichten Artikel berichten Dr. Crabtree, Gründer von Shenandoah Therapeutics, das Krebsmedikamente entwickelt, zusammen mit Nathanael S. Gray, Professor für Chemie- und Systembiologie an der Stanford, und ihre Kollegen darüber Sie haben getan, was er sich auf diesem Spaziergang vorgestellt hatte. Obwohl das Konzept noch weit von einem Medikament entfernt ist, das Krebspatienten verabreicht werden könnte, könnte es in Zukunft ein Ziel für Arzneimittelentwickler sein.

„Es ist sehr cool“, sagte Jason Gestwicki, Professor für pharmazeutische Chemie an der University of California in San Francisco. „Es verwandelt etwas, das die Krebszelle zum Überleben braucht, in etwas, das sie abtötet, so wie sich Ihr Vitamin in ein Gift verwandelt.“

„Dies ist ein potenziell neuer Weg, Krebs gegen sich selbst zu wenden“, sagte Dr. Louis Staudt, Direktor des Center for Cancer Genomics am National Cancer Institute. Dr. Staudt verfasste einen Leitartikel zu Dr. Crabtrees Artikel.

Sobald die Behandlung weiterentwickelt ist, fügte er hinzu: „Ich würde sie gerne in einer klinischen Studie mit unseren Patienten ausprobieren, die alle anderen Möglichkeiten ausgeschöpft haben.“

In Laborexperimenten mit Zellen von Blutkrebs, einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom, entwarfen und bauten die Forscher Moleküle, die zwei Proteine ​​miteinander verknüpften: BCL6, ein mutiertes Protein, auf das der Krebs für sein aggressives Wachstum und Überleben angewiesen ist, und ein normales Zellprotein das alle Gene anschaltet, denen es in die Nähe kommt.

Die neue Konstruktion, ein hantelförmiges Molekül, ist anders als alles, was man in der Natur sieht. BCL6 an einem Ende der Hantel leitet das Molekül zu Zelltodgenen, die Teil der DNA jeder Zelle sind und dazu dienen, nicht mehr benötigte Zellen loszuwerden. Aber wenn eine Person an einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom leidet, hat BCL6 diese Zelltod-Gene ausgeschaltet, wodurch die Zellen im Wesentlichen unsterblich werden.

Wenn die Hantel, gesteuert von BCL6, in die Nähe der Zelltodgene gelangt, aktiviert das normale Protein am Ende der Hantel diese Todesgene. Im Gegensatz zu anderen Prozessen in der Zelle, die rückgängig gemacht werden können, ist das Einschalten von Zelltod-Genen irreversibel.

Der neue Ansatz könnte eine Verbesserung gegenüber der schwierigen Aufgabe darstellen, Medikamente zur Blockierung aller BCL6-Moleküle einzusetzen. Bei den hantelförmigen Molekülen reicht es aus, nur einen Teil der BCL6-Moleküle umzuverdrahten, um Zellen abzutöten.

Das Konzept könnte möglicherweise bei der Hälfte aller Krebsarten funktionieren, bei denen Mutationen bekannt sind, die zu Proteinen führen, die das Wachstum vorantreiben, sagte Dr. Crabtree. Und da die Behandlung auf den von den Krebszellen produzierten mutierten Proteinen beruht, könnte sie äußerst spezifisch sein und gesunde Zellen schonen.

Dr. Crabtree erläuterte die beiden Entdeckungsbereiche, die die Arbeit ermöglichten. Eine davon ist die Entdeckung von „Treibergenen“ – mehreren hundert Genen, die, wenn sie mutiert sind, die Ausbreitung von Krebs vorantreiben.

Das zweite ist die Entdeckung von Todespfaden in Zellen. Diese Wege, sagte Dr. Crabtree, „werden verwendet, um Zellen zu eliminieren, die aus dem einen oder anderen Grund abtrünnig geworden sind“ – 60 Milliarden Zellen pro Tag.

Das Ziel bestand darin, die Signalwege, die das Wachstum von Krebszellen vorantreiben, mit stillgelegten Signalwegen, die den Zelltod vorantreiben, in Verbindung zu bringen, was normalerweise nicht der Fall wäre.

Als das Hybridmolekül zur DNA der Zellen wanderte, aktivierte es nicht nur Zelltodgene, sondern bewirkte noch mehr. BCL6 leitete den Hybrid zu anderen Genen, die der Krebs zum Schweigen gebracht hatte. Der Hybrid schaltete diese Gene wieder ein und verursachte ein inneres Chaos in der Zelle.

„Die Zelle hat das noch nie erlebt“, sagte Dr. Staudt.

„BCL6 ist das Organisationsprinzip dieser Krebszellen“, erklärte er. Wenn ihre Funktion völlig gestört ist, „hat die Zelle ihre Identität verloren und sagt: ‚Hier passiert etwas völlig Falsches.‘“ Ich sterbe besser.‘“

Aber der Haupteffekt der experimentellen Behandlung bestand darin, die Zelltod-Gene zu aktivieren, sagte Dr. Crabtree. „Das ist der therapeutische Effekt“, sagte er.

Die Gruppe testete ihr Hybridmolekül an Mäusen, wo es sicher schien. Aber, so Dr. Staudt, „sind Menschen ganz anders als Mäuse.“

Die Arbeit sei „aufregend“, sagte Stuart L. Schreiber, Professor für Chemie und chemische Biologie in Harvard und früherer Mitarbeiter von Dr. Crabtree. Aber er äußerte warnende Worte.

Was Dr. Crabtree geschaffen hat, „ist kein Medikament – ​​es hat noch einen langen Weg vor sich“, sagte er.

In einer früheren Version dieses Artikels wurde der Name eines Unternehmens falsch angegeben, das Krebsmedikamente entwickelt. Es ist Shenandoah Therapeutics, nicht Foghorn Therapeutics.

Wie wir mit Korrekturen umgehen

Gina Kolata schreibt über Wissenschaft und Medizin. Sie war zweimal Finalistin des Pulitzer-Preises und ist Autorin von sechs Büchern, darunter „Mercies in Disguise: A Story of Hope, a Family's Genetic Destiny, and The Science That Saved Them“. Mehr über Gina Kolata

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